原文出处：Bacteria and antimicrobials ——a concise compendium,《PIG PROGRESS》 Volume 31, No. 4 2015 (David G.S Burch)

抗菌药在人医和兽医临床的应用已经接近70多年，正是得益于抗菌药的应用，普通感染已经不能再威胁到我们和动物的生命。此外，我们的公共卫生水平有了很大提高、住院治疗和手术也更为有效，而动物的健康和产量也大幅度提升。这种对药物的依赖使我们取得了巨大的进步，但目前这种方式已经被人们认识到可能存在问题。例如在这种方式下，人们将动物过度密集的集中到一块饲养，而忽略了一些基本的生物安全措施，如动物的健康状态、人员和运输工具的携带风险等造成了一些疾病的爆发。

在上述方式下，近年来我们面对的一个主要问题是药物耐药性的发展，其中主要是指针对人的耐药性，也有很少是指兽药的耐药性。同时，人们对新药研发的投入大幅度下降，而这些投入将会开发出能够替代已经出现耐药的药物。本文的主要目的是让人们明确抗菌药的作用机制，以使人们能够更好理解药物在人医和兽医使用中所面临的困境。

定义

本文中提到的抗菌药是指能够作用于任何微生物，如细菌、真菌、支原体、寄生虫和病毒等，由自然界自然产生（如青霉素和四环素）或化学合成（如磺胺药和氟喹诺酮类药物）获得的物质。

自然产生的物质是由发酵形成，被称为抗生素，它可以作用于多数细菌和支原体，以及一部分真菌和寄生虫如球虫等。抗生素可以通过人为操作，如添加侧链或轻微改变其化学结构等方式来增强它们的抗菌活性或抗菌谱。其中最为典型的例子就是将青霉素变为氨苄西林或阿莫西林，这类抗生素称为半合成抗生素。

大部分针对耐药性的报告都是针对细菌。抗细菌药包含抗生素和常规概念中的抗菌药。抗病毒药、抗真菌药和抗球虫药等也是针对它们所作用的对象不同进行的具体分类。本文将主要集中讨论抗细菌药。

作用

一些抗细菌药的作用机制是抑制细菌的生长，被称为抑菌药。四环素这种在兽医临床中使用最广泛的药物（在英国占到45%）就是一个很好的抑菌药，它能控制和减少细菌感染，帮助机体恢复免疫机能。有些药物在低浓度使用时是抑菌药，但高浓度使用时就变为杀菌药，如氟苯尼考和泰妙菌素这些作用于细菌和支原体的药物就是如此。其他抗细菌药的作用机制是杀菌，如氟喹诺酮类药物中的恩诺沙星和麻保沙星以及氨基糖苷类药物中的新霉素、安普霉素、吉他霉素和阿米卡星等可以直接杀死细菌。其杀菌效率主要依赖到达感染部位的药物浓度，所以它们被称为浓度依赖型药物。青霉素和头孢类抗生素也是一种杀菌药，根据其作用机制它们被称为时间依赖型药物，所以这类药物使用时需要与细菌长时间接触才有效。由于这类药物能够杀死细菌，所以它们深受医生喜欢，因为医生经常要面对一些能够引起免疫系统损伤的疾病如HIV、放疗或化疗以及在器官移植过程中预防器官排异反应而主动抑制免疫系统反应。在兽医临床上，药物的免疫抑制程度较弱，但一些病毒能够抑制猪的免疫系统，如PRRSV和PCV2。

敏感性

细菌对药物的敏感性通过体外实验进行测定。测定中，细菌在不同浓度的抗细菌药中进行培养，当细菌在某一浓度下停止生长时，此浓度称为最低抑菌浓度（MIC）；当细菌在某一浓度下被全部杀死时，此浓度被称为最低杀菌浓度（MBC），这些指标是药效学的一部分。对抑菌药来说MIC和MBC不完全相同，但对杀菌药来说这两个指标基本一致。根据这些指标我们就能确定药物在血液、其他组织液或组织甚至肠内容物中达到有效作用的浓度。许多实验室储存了大量细菌的临床分离株，并对它们进行了药物敏感性和耐受性的测定（见图1），这些数据可以在一定程度上指导临床药物的使用。

细菌分类

细菌有许多不同的种属或型。将它们分类的常规方法是培养和染色，一些细菌喜欢在空气或氧气中生长，称为好氧菌，如链球菌、葡萄球菌、放线杆菌和巴氏杆菌；一些不需要氧气生长，称为厌氧菌，产气荚膜梭菌和痢疾密螺旋体就是很好的例证，这类细菌多发现于大肠当中；还有一些能够消耗少量氧气，被称为微需氧菌，比如胞内劳森菌，它主要生活在小肠末端的结肠部位；其他细菌如大肠杆菌和沙门氏菌在两种环境条件下都能生活。

另外一种将细菌分类的方法是用革兰氏法染色。G+菌染色呈深蓝色，其中既包含需氧菌又包含厌氧菌，如葡萄球菌和梭菌；G-菌染色呈粉红或红色，也包含需氧菌和厌氧菌，如巴氏杆菌、大肠杆菌和螺旋体。细菌的外形也是分类的一种方法，如链球菌的链状、大肠杆菌的杆状和螺旋体的螺旋状。

抗细菌药的发展

青霉素或β-内酰胺类抗生素是一个理解抗细菌药进化和发展的很好例证。这类药物的应用非常成功，占到英国人类用抗细菌药的68%。青霉素的发现可追溯到1928年，但直到40多年以后才开始商业化应用。青霉素是一种相对窄谱抗细菌药，它可以作用于G+菌如葡萄球菌和梭菌以及一些G-菌如巴氏杆菌和嗜血杆菌，但对大肠杆菌或沙门氏菌没有任何作用。之后人们通过改变青霉素的侧链，在60年代研发出了氨苄青霉素和阿莫西林，通过这种方式将药物的抗菌谱扩展开来，使其成为直到今天为止人类抗生素治疗中的常规药物。细菌是一种非常聪明的生物，为了生存，它们产生一种酶来抵抗抗细菌药的攻击，并将药物破坏。形成的这种β-内酰胺酶可以使细菌存活并在以后的过程中继续抵抗药物的攻击，这就使得抗生素不能长久有效。为了对抗这种β-内酰胺酶，80年代人们研发出了一种可以结合和中和这种酶的β-内酰胺酶抑制剂——克拉维酸。此后的35年时间里，这两种成分的结合在人医和兽医临床上取得了非常好的效果。

葡萄球菌同样可以产生青霉素酶，1960年研发出了一种可以耐受青霉素酶的异噁唑青霉素甲氧西林，这种药物被应用于男性葡萄球菌感染的治疗，直到人们发现葡萄球菌可以通过其他途径产生对药物的耐受性，这种耐受性的机制是细菌可以改变细胞壁上与青霉素结合的位点即青霉素结合蛋白（PBP），由此导致药物不能作用于细菌而使细菌存活下来，产生了甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌（MRSA），这种细菌最早在1968年发现于一名男性病人身上，以后发展成人医临床上主要的问题，近来在欧洲的猪场、农民和兽医中也越来越多的面对这种主要的社会问题。这种耐受性机制的出现意味着所有β-内酰胺类药物都对MRSA无效，因此需要使用其他类药物如粘肽类中的万古霉素和噁唑酮类中的利奈唑胺等。在兽医临床上，由于70年代有少量报道指出在奶中发现了MRSA，因此开始使用氯唑西林来治疗奶牛的乳房炎。

青霉素类抗菌谱的另一方面扩大是增强了其对绿脓杆菌的抗菌活性，这是一种G-好氧菌、是人类疾病中最难治疗的一种，它主要引起人的肺炎，脲基类青霉素哌拉西林就是针对此病研发的。1984年研究人员报道了在人医临床上的一种新型抗细菌药——碳青霉烯，可以作用于一些G-菌的感染如克雷伯氏菌肺炎和绿脓杆菌。此类药物中的亚胺培南和美罗培南一直以来具有非常好的效果，但是目前在欧洲、美国和亚洲的一些地区出现了碳青霉烯的耐药菌株。目前这类药物还没有允许在兽医临床应用。

头孢类抗生素

β-内酰胺类抗生素的最新进展是头孢菌素的出现（见表2），这种药物具有青霉素酶耐受性，第一代头孢类药物具有与氨苄青霉素相似的抗菌活性。头孢噻吩是60年代的第一个头孢药物，此后相继出现了头孢氨苄和头孢拉定，这些药物被称为第一代头孢类药物，目前已经发展到第5代头孢，虽然很多没有在兽医中应用，但许多用来治疗奶牛的乳房炎。不同代次的头孢菌素间存在一些交叉，第四代和第五代之间的主要方面没有很多不同。头孢噻呋（第3代）和头孢喹肟（第4代）是应用在猪上的两个主要注射剂。第一代和第三代头孢菌素的抗菌谱有很大区别，特别是在人医临床上二者的差异显著。目前人们比较担心动物上存在的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）耐药菌能够交叉传染到人类，交叉传染的程度尽管非常小，但这些药物在兽医临床上使用时应该非常慎重。由于已经在禽类上发现了大量ESBLs，因此欧洲已经禁止在禽类上使用头孢菌素。β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦曾与头孢菌素一起使用来中和ESBLs，但这些均没有起到很好的效果，所以耐药性是头孢类药物的重要问题。本文使用了大量文字来描述β-内酰胺类药物是由于它们对人医和兽医都非常重要。在过去多年中，人们对头孢类药物的改进主要集中于扩展它们的抗菌谱、改变它们的抗菌机理和抵抗耐药性。目前我们已经进入了一个抗菌药特别是β-内酰胺类药物的新时代，让我们期待未来10年在对抗耐药性方面有突破性的进展。